“我博士后期間熬的夜比讀博時(shí)候還多！”在進(jìn)入這個(gè)120人的大組里后，王順智不小心把自己變成了一個(gè)“夜貓子”。

在一個(gè)如此龐大的組里，導(dǎo)師很難照顧到每個(gè)人，組員受到的直接關(guān)注較少，要想學(xué)有所成基本全靠自我驅(qū)動(dòng)力?！捌鋵?shí)真的不是想要‘卷’，而是到了一個(gè)新領(lǐng)域，要補(bǔ)的知識(shí)太多了！”博后期間調(diào)整方向的王順智本就是個(gè)閑不住的人，身體里就像裝了發(fā)條，這樣的性格反而在大組里如魚得水。

更何況，他還有一個(gè)更瘋狂的導(dǎo)師——蛋白質(zhì)領(lǐng)域大牛、美國(guó)華盛頓大學(xué)生物化學(xué)系教授David Baker。他是一位60歲的“純粹科學(xué)家”，全身心撲在科研上，一得空就泡在實(shí)驗(yàn)室，談起研究就像打了“雞血”。

(相關(guān)資料圖)

王順智對(duì)待科研的這股子熱情，也受到David的感染。盡管到David組里做博士后已有3年，但導(dǎo)師每一次重現(xiàn)那種“沖勁兒”，都令他十分佩服。

“強(qiáng)將手下無弱兵”，近日，王順智以共同第一作者身份在Science發(fā)表論文，這也是他在兩個(gè)完全不同領(lǐng)域里的第二篇Science。他和合作者采用一種人工智能強(qiáng)化學(xué)習(xí)算法，開發(fā)了一款強(qiáng)大的新型蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)軟件。該成果是利用人工智能開展蛋白質(zhì)科學(xué)研究的里程碑，這種方法可能會(huì)引領(lǐng)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的新時(shí)代。

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王順智

從棋盤游戲到蛋白設(shè)計(jì)

一開始，王順智的研究領(lǐng)域與人工智能并無交集。

他在本科和博士階段都是學(xué)的化學(xué)專業(yè)。本科是在美國(guó)北卡羅來納大學(xué)教堂山分校學(xué)金屬有機(jī)化學(xué)，博士期間就讀于美國(guó)西北大學(xué)，主要做納米材料和DNA超分子化學(xué)。在讀博接近尾聲，他才逐漸接觸計(jì)算領(lǐng)域。

“讀博快結(jié)束的時(shí)候，我跟很多分子動(dòng)力學(xué)模擬的研究人員在交流與合作的過程中，有了很多機(jī)會(huì)去接觸計(jì)算機(jī)模擬，讓我對(duì)編程以及計(jì)算輔助實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生了非常濃厚的興趣。”王順智在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者采訪時(shí)說。

那時(shí)候，他就意識(shí)到，在研究分子生成的領(lǐng)域中，如何用人工智能去更好地生成分子，將會(huì)是未來的一大趨勢(shì)。

而在人類的生命健康領(lǐng)域，蛋白質(zhì)承擔(dān)了很多重要的生命功能，比如新陳代謝、免疫等等。在傳統(tǒng)自然過程中，這些蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，主要來源于遺傳和演化。但在應(yīng)對(duì)大流行病、癌癥等突發(fā)狀況時(shí)，亟需快速高效生成能應(yīng)對(duì)它們的這類型分子。

“這時(shí)候，我們就想到了借助計(jì)算機(jī)和人工智能來實(shí)現(xiàn)，這也就是我做蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的一個(gè)初衷?！蓖蹴樦潜硎?。

蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)已有很多學(xué)者在做，也取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。但對(duì)于一些高度復(fù)雜、有特定形狀的蛋白質(zhì)，要想天衣無縫地形成對(duì)稱的組裝體，仍然是研究的一大難點(diǎn)。

王順智最開始的想法，是要尋找一套人工智能的算法來解決這個(gè)問題。前期，他一直在嘗試用機(jī)器學(xué)習(xí)去做納米蛋白籠的設(shè)計(jì)。在一次組會(huì)上，他講完相關(guān)研究進(jìn)展報(bào)告后，引起了另一位組員Christoffer Norn的興趣，Norn同時(shí)提到組員Isaac D. Lutz也在做類似的方向，但還未做到納米蛋白籠的設(shè)計(jì)層面。

三人一拍即合，組成了科研小分隊(duì)。盡管平日里的科研工作非常忙碌，小分隊(duì)每周也必定會(huì)約見好幾次，一起討論研究思路、進(jìn)展、困難以及解決辦法。他們用了一年的時(shí)間去研究算法，并不斷嘗試各種序列設(shè)計(jì)，迭代了10個(gè)版本，才慢慢摸出門路。這三人也是這篇文章的三位共同第一作者。

不斷探索的過程中，王順智從國(guó)際象棋和圍棋上獲得了靈感。在棋盤游戲里，一種名為蒙特卡洛樹搜索（MCTS）的強(qiáng)化學(xué)習(xí)算法表現(xiàn)出眾，它也是阿爾法狗的核心算法之一。王順智和合作者們首次把這一算法應(yīng)用到了生成蛋白質(zhì)組裝體的結(jié)構(gòu)上，解決創(chuàng)建像拼圖一樣組合在一起的蛋白質(zhì)形狀問題。而在此之前，根本無法做到這一點(diǎn)。

多次實(shí)驗(yàn)證明，這種方法不僅準(zhǔn)確，而且高度可定制。例如，可以要求該軟件制作沒有孔、小孔或者大孔的球形結(jié)構(gòu)。

在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)，使用該軟件制作的蛋白質(zhì)在小鼠身體中產(chǎn)生了更有效的抗體。這表明，這一重磅突破可能很快就能催生出更強(qiáng)效的疫苗。

這是一次前所未有的突破，其潛在應(yīng)用十分廣泛，除了可以制作強(qiáng)效疫苗外，還能開發(fā)更有效的癌癥治療手段、創(chuàng)建新的可生物降解紡織品等。其對(duì)再生醫(yī)學(xué)也將產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，在糖尿病、腦損傷、中風(fēng)以及血管治療等領(lǐng)域發(fā)揮作用。

更廣泛地說，這種方法可能會(huì)引領(lǐng)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)新時(shí)代的到來。

身處逆境時(shí)，如何走出來？

科研本就是一項(xiàng)長(zhǎng)期且極具挑戰(zhàn)的工作，是一個(gè)需要不斷探索、實(shí)驗(yàn)和積累的過程，在如此漫長(zhǎng)的路途上，難免遭遇不同程度的磕碰。

雖然已是手握兩篇Science、多篇Nature子刊，但王順智坦言，自己的科研之路并非一帆風(fēng)順。

到美國(guó)西北大學(xué)讀博，原本是一件令王順智很愉悅的事情，畢竟可以夜以繼日地從事自己熱愛的科研工作。但在頭兩年，他都被困在一個(gè)課題里，一直處于卡殼狀態(tài)。彼時(shí)，年輕氣盛的他想去做一項(xiàng)比較有挑戰(zhàn)性的實(shí)驗(yàn)，即用DNA把合成的納米顆粒形成超晶格的多層級(jí)組裝，但每一次都以失敗告終。

實(shí)驗(yàn)到底能不能成，他心里完全沒底。

自己沒有產(chǎn)出，而周圍的小伙伴一個(gè)個(gè)都進(jìn)展順利，壓力感日復(fù)一日加重。

王順智不允許自己陷入失敗的泥潭，生活要繼續(xù)，科研工作也要往前推進(jìn)，于是他采取了迂回策略，開始積極探索新的研究方向，那個(gè)卡殼的課題就偶爾做一做。

“要拿得起放得下，有些人可能會(huì)‘咬定青山不放松’，但我覺得應(yīng)該適時(shí)擁抱一些新的趨勢(shì)，順勢(shì)而上，或許會(huì)‘柳暗花明又一村’?！蓖蹴樦钦f。

事實(shí)上，那個(gè)令他一直裹足不前的課題直到讀博第五年才給攻克，最終發(fā)表在Nature Communications。反倒是后來新開的課題，為他贏得了人生中的首篇Science。如果當(dāng)時(shí)他沒有靈活調(diào)整研究方向，可能還在第一棵樹下打轉(zhuǎn)。

當(dāng)記者問及身處逆境如何才能走出來時(shí)，王順智分享了一些自己的做法。

“做科研本就要有一顆強(qiáng)大的心臟，迷茫是生命中難以逃避的一部分，而解決迷茫和困境需要一些正向激勵(lì)?！蓖蹴樦墙ㄗh，可以經(jīng)常參與一些學(xué)術(shù)會(huì)議，這個(gè)過程中既可以認(rèn)識(shí)一些志同道合、同樣被虐的很慘的朋友，領(lǐng)略學(xué)術(shù)大佬風(fēng)采，還可以得到更多維度的思維訓(xùn)練，視野打開了，也就不太會(huì)拘泥于原來的目標(biāo)。

在他看來，最關(guān)鍵的一點(diǎn)是，科研人員需要有一兩個(gè)除了科研以外的興趣愛好?！拔易约河型Χ鄲酆茫M(jìn)展不順的時(shí)候，它們都能幫我從學(xué)術(shù)的壓力中解脫出來。比如我喜歡打羽毛球、滑雪，大學(xué)時(shí)還認(rèn)真練過一段時(shí)間國(guó)標(biāo)和拉丁舞，偶爾旅行、帆船，也熱衷于電腦和棋牌游戲，雖然現(xiàn)在基本沒時(shí)間玩了。”

興趣愛好不僅能釋放壓力，有時(shí)候還能為科研帶來靈感。例如，棋盤游戲在這項(xiàng)關(guān)于蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的研究中就給了王順智很大助力。

最讓王順智崇拜的就是導(dǎo)師David ，他不僅是蛋白質(zhì)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)大牛，更是一名狂熱的體育愛好者，學(xué)術(shù)和愛好皆已發(fā)揮到極致。雖然已到花甲之年，David還能登山徒步20多公里，做高山滑雪極限運(yùn)動(dòng)。

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David在登山徒步

“華盛頓州處在多山地帶，野外滑雪資源非常豐富，老板經(jīng)常約上實(shí)驗(yàn)室的學(xué)生或博士后，在周末的時(shí)候背上滑雪板，攀登到很高的山頂，飛身直下三千尺腎上腺素爆表?！蓖蹴樦钦f。

David精力非常旺盛，大腦時(shí)刻處于亢奮狀態(tài)，業(yè)界流傳他是不需要喝咖啡的科學(xué)家。

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David帶著組里一小部分人參加登山運(yùn)動(dòng)

選大組好，還是小組好？

讀博常面臨去大課題組好，還是去小課題組好的抉擇問題。作為過來人的王順智給出了自己的理解和建議。

“大組不差錢是最直觀的感受，人脈物質(zhì)極大豐富，從來不缺東少西，資源多、路子廣?！蓖蹴樦墙榻B，“我博士期間在Chad Mirkin團(tuán)隊(duì)，有近80個(gè)成員，每年的科研經(jīng)費(fèi)要燒掉好幾百萬美元左右。而我現(xiàn)在所在的David實(shí)驗(yàn)室，每年的科研經(jīng)費(fèi)更高，能達(dá)到上千萬美元?！?/p>

但大組的大老板不可能照顧到每個(gè)人，組員受到的直接關(guān)注可能較少，學(xué)生更多的是交給博士或博士后來帶。但David是個(gè)特別大的例外，他有一套被稱作“communal brain”的組織管理哲學(xué)，自己親自上陣帶所有學(xué)生和博后，通過自己連接起了組里所有人，形成了一個(gè)具有集體智慧的“大腦”，簡(jiǎn)直就是業(yè)界的一個(gè)標(biāo)桿。

管理這么大的攤子實(shí)屬不易，為了純粹地做科研，David把很多瑣事都交給了副手和秘書來打理，在學(xué)術(shù)界和科研領(lǐng)域中廣受贊譽(yù)的他，除了去享受戶外運(yùn)動(dòng)外，從未脫離過學(xué)術(shù)一線，對(duì)學(xué)生的指導(dǎo)十分上心。用他的話說就是，“在外邊宣傳自己、講報(bào)告，還不如在實(shí)驗(yàn)室里跟學(xué)生討論來得有趣?！?/p>

雖然他麾下有一百多人，但能保證每個(gè)人每三周跟他有一對(duì)一、面對(duì)面的半小時(shí)交流時(shí)間，有時(shí)候他一天就要進(jìn)行15個(gè)一對(duì)一的聊天。如果平時(shí)想見他，去實(shí)驗(yàn)室總能有所收獲。起早貪黑是他的常態(tài)，即便是早上7點(diǎn)或晚上11點(diǎn)都還能收到他的郵件回復(fù)。

午飯時(shí)刻，David也會(huì)端著餐盤到學(xué)生集中入座的位置，加入到大家的討論中，這幅場(chǎng)景已是司空見慣。在這個(gè)組里，學(xué)生見到大老板時(shí)沒有畢恭畢敬，也沒有局促和不適應(yīng)。David雖是學(xué)術(shù)界大佬，卻也出現(xiàn)過被學(xué)生遺忘在角落的有趣一幕。

“如果你是一個(gè)獨(dú)立又要強(qiáng)的人，可能更適合大組的氛圍，自主性和內(nèi)驅(qū)動(dòng)力是大組生存必備武器。如果你更需要手把手帶，在較好的呵護(hù)過程中才能得到成長(zhǎng)，抗壓能力不強(qiáng)，可能更適合小組。”王順智建議。

王順智博士和博士后階段都選擇了到大組里歷練。“我很幸運(yùn)，加入的兩個(gè)大組氛圍都很好。而我本就是個(gè)不太依賴于手把手被引導(dǎo)的人，大團(tuán)隊(duì)有兩個(gè)特別大的好處是，有一個(gè)讓你仰望的導(dǎo)師，還有能給你極大的學(xué)術(shù)自由度去探索你想做的任何有意思的課題?！?/p>

而且，大組里往往臥虎藏龍，不缺優(yōu)秀的同事。David組里的專業(yè)背景多樣化，例如有研究基因組學(xué)、免疫工程學(xué)、生物物理、材料和化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、生物信息學(xué)、計(jì)算機(jī)等等。

“我們能夠在這樣一個(gè)特別大的實(shí)驗(yàn)室里相互借鑒、碰撞思想，是一件非常寶貴且有趣的事情?！蓖蹴樦钦f，“和優(yōu)秀的群體為伍，自己也會(huì)被光芒感召。同事們的成就也時(shí)常令我備受激勵(lì)和鼓舞?！?/p>

（文中圖片皆由受訪者提供）

相關(guān)論文信息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf6591

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